研究背景
间充质干细胞（Mesenchymal stem cell，MSC）是一种多能干细胞，目前已在临床上获得了广泛的应用，MSC具备促进组织损伤修复和免疫调节的作用，有望成为肺部疾病治疗的新选择。
既往相关研究表明，MSC有助于肺组织再生和重塑、减少炎症并恢复肺液平衡，已被用于支气管肺发育不良、慢性阻塞性肺病、各种原因导致的急性呼吸窘迫综合征以及新冠肺炎等多种肺部疾病的治疗。经气管内给药间充质干细胞可通过分泌旁分泌因子(如表皮生长因子)减少弹性蛋白酶诱导的肺气肿中的组织破坏。在2006年Shigenmura首次在啮齿类动物上构建COPD模型，并用MSCs进行干预治疗，拉开了MSCs治疗COPD的研究序幕。目前MSCs被认为可以干预炎症反应并发挥免疫调节作用，研究发现间充质干细胞对免疫细胞和免疫通路具有明显的抑制作用，促进调节性T细胞增殖。在几种炎症性和免疫介导的肺疾病小鼠模型中，间充质干细胞对肺损伤和炎症有抑制作用。
间充质干细胞在COPD细胞治疗中的应用
几项实验和临床研究表明，间充质干细胞在治疗COPD中的有益效果。静脉、气管内和支气管内给予骨髓源性BM-MSCs和脂肪源性AT-MSCs（在最少数量的5×104细胞/动物中）是一种安全的治疗方法，在COPD动物模型中显示出对结构和功能的有益效果。气管内注射骨髓间充质干细胞效果最好，甚至优于肺组织源性骨髓间充质干细胞(LT-MSCs)。此外研究发现，静脉注射LT-MSCs会导致受体小鼠立即死亡，而静脉注射BM-MSC或AT-MSCs则不会出现这种现象。
经静脉和气管内注射的MSCs在给药后24小时内迁移并成功移植到COPD损伤的实验动物肺中。间充质干细胞移植可显著减轻实验动物肺气肿的变化，表现为肺泡损伤减少和肺泡数量增加。在MSCs治疗的COPD动物模型中，肺功能(通过肺活量(VC)、100毫秒用力呼气容积(FEV100)、动态顺应性(Cdyn)和平均用力呼气流量分析确定)在统计学上有所改善。组织学结果和肺功能的改善伴随着肺泡间隔、细支气管周围和血管周围间质中炎性细胞的减少。
在肺浸润的免疫细胞中，COPD动物移植MSCs的主要细胞靶点为巨噬细胞，间充质干细胞通过旁分泌的方式，通过分泌IL-10、TGF-β和HGF，抑制肺泡巨噬细胞中COX-2的表达和PGE2的产生。MSCs介导的炎症M1型巨噬细胞中环氧合酶/前列腺素（COX-2/PGE-2）通路的下调通过p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和细胞外信号调节激酶(ERK)发生，导致巨噬细胞向抗炎M2表型极化。因此，在接受MSCs的COPD动物中，M1型巨噬细胞来源的炎症介质(TNF-α、IL-1β、IL-6和单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1))表达较低，M2型巨噬细胞来源的抗炎IL-10和TGF-β细胞因子表达较高。此外，MSCs移植通过减少巨噬细胞来源的MMP-2、MMP-9和MMP-12的产生，从而显著改善COPD动物的肺结构。
间充质干细胞对COPD的有益作用也与抑制肺泡细胞凋亡有关。在MSCs处理的COPD小鼠中，II型肺泡细胞（ATII）细胞凋亡的抑制是凋亡前Bax表达显著降低和抗凋亡Bcl-2基因表达增强的结果，同时，凋亡细胞数量的减少也与MSCs介导的Caspase 3的抑制有关。
间充质干细胞在COPD中的有益作用主要是由于旁分泌作用参与抑制肺组织的炎症和凋亡，但也可能是其分化为肺泡单位的结构细胞的结果。此外，基于MSCs的COPD小鼠治疗可导致肺驻留干细胞的增殖，这是替代损伤ATII细胞的宝贵细胞来源。经MSCs处理的COPD小鼠内源性干细胞(CD45-/CD31-/Sca-1+细胞)总数明显增加，肺功能明显改善。
尽管这些结果令人鼓舞，但必须强调的是，基于间充质干细胞的COPD衰减主要是基于间充质干细胞来源的可溶性因子的影响，在体内功能ATII型细胞中负责间充质干细胞分化的信号通路需要在未来的研究中明确。
