细胞类药物研发难点
不同于传统药物，细胞药物最本质的特点是其“活”的特性，在体外培养时对营养和环境要求极为严苛，且在移植入人体之后仍然具有增殖、分化、分泌活性物质的功能。
这为细胞药物研发、生产和质量控制带来诸多难点，如：
①无法终末灭菌：要求采用全程无菌工艺；
②存储、运输条件严苛：低温存储，运输温度、震动均会对细胞活力产生影响；
③货架期短：新鲜细胞制剂通常有效期短；
④异质性：包括细胞来源、亚群差异、批间差异、非目的细胞对细胞活力产生影响；
⑤复杂性：工艺复杂、原辅包多样、质控内容繁多、临床应用门槛高等因素；
⑥产量受限：单一供体可生产制剂数量有限，有待开发规模化生产工艺。
因此，如何开展细胞类药物制造工艺的研发，如何实现细胞类药物良好的质量控制，成为细胞类成药过程中最核心的环节。
QbD理念
质量源于设计（Quality by Design, QbD）是指以合理的科学和质量风险管理为依据，起始于预定的质量目标，注重对产品和工艺的理解及对生产工艺过程控制系统的研发方法（ICHQ8）。
在制药行业，最早由FDA在2003年发表的“Pharmaceutical cGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach”报告中正式提出，并且被ICH纳入到自己的质量体系，用了Q8~Q11等多个章节来解释和阐述QbD的内涵和运用方法。
在基于知识和风险评估的基础上，对配设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。根据这种理念上的改变，要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。
QbD理念及其实施流程图
细胞类药物实行QbD的益处
站在监管方角度，对于按照QbD理念开发的药品，监管部门可根据质量风险等级做出评估和明确的决定。
通过前期处方和工艺的认知和研究，FDA对质量控制过程中的风险来源与程度有了较为准确的把握，这将极大减少监管部门的工作量，提高办事效率。在传统的日常评审与监管中，由于处方或工艺变更带来的大量补充申请，耗费了FDA大量的人力、物力和财力。而实施QbD后，FDA对申报项目有了更深刻地了解，对DS范围内的操作变更有了更多信心，可不再进行审批，实行更为宽松的“弹性监管”，切实提高了监管效率。
站在企业角度，QbD虽前期投入大，但从长远来看，QbD的实施有利于企业节约生产成本、提高生产收益和劳动效率。传统生产中，由于没有经过合理科学的试验设计，没有确立CPP，没有建立DS，不合格产品在生产中时有发生，高额罚款和强制召回事件也频见报端。由于设备的改变、物料的变更、环境的差异及生产人员的经验不同，造成产品批次间质量的不稳定。这些可能迫使企业需进行生产变更，变更后的工艺需向监管部门进行补充申请。
实施QbD后，在DS内的改动不用提交补充申请，同时不合格产品和投诉都将大幅减少。此外，生产工艺的灵活性、质量管理的高水准，以及药品质量的高性能，为企业的市场竞争力增加砝码，为后续产品的开发奠定基础，为保护健康、造福社会承担企业自身的社会责任，这些都是企业愿意做的。
QbD的适用现状
目前，按照ICHQ8R2的要求，申报者应该在通用技术文件（CTD）的P.2章节中提交药品研发及相关信息，包括：
(1) QRM及产品和工艺研发：比如，在章节P.2.1、P2.2和P.2.3中可以描述物料属性和工艺参数对产品CQA的风险分析和相互关系，在章节P.2.3中可以描述生产工艺设计对产品质量的风险分析。
(2) DS：作为拟定生产工艺的一个要素，DS可在申报资料中有关生产工艺和过程控制的章节（P.3.3）予以介绍。如果需要，可在关键步骤和中间体控制的章节（P.3.4）中提供更多的信息。有关产品和生产工艺研发的章节（P.2.1、P.2.2和P.2.3）最适于总结和描述所有关于产品和工艺研发的研究，作为DS的依据。在制剂质量标准的论证章节（P.5.6）中，可以讨论DS与总体CS的关系。此外，还应提供CS和原料药相关信息。
在国内，2020年1月NMPA发布第6号公告：推荐申请人按照ICH《Q8（R2）：药品研发》《Q9：质量风险管理》《Q10：药品质量体系》《Q11：原料药开发和生产（化学实体和生物技术/生物实体药物）》及问答文件的要求开展相关研究。
由此可见，目前国内并未强制要求企业在CTD文档中按照ICHQ8~Q11提交QbD资料。然而，随着国内在药物注册技术标准进一步与国际接轨，有理由相信，在不远的将来，“推荐适用”将很有可能修改为“适用”，届时无论小分子、大分子、生物制品还是细胞药物，都必须按照QbD理念进行研发、生产和质控，都必须在申报和注册的CTD提交QS及对应的制定依据。因此，当下就是实行QbD最好的时机。
名词注释
BLA：Biologic License Application，生物制品许可申请
FDA：Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局
IND：Investigational new drug，新药临床研究审批
QbD：Quality by Design，质量源于设计
QbT：Quality by Test，质量源于检验
QbP：Quality by Produce，质量源于生产
QTPP：Quality Target Product Profile，目标产品质量概况
CQA：Critical Quality Attribute，关键质量属性
DOE：Design of Experiment，实验设计
CPP：Critical Process Parameter，关键工艺参数
CMA：Critical Material Attribute，关键物料属性
DS：Design Space，设计空间
QRM：Quality Risk Management，质量风险管理
CS：Control Strategy，质量控制策略
PAT：Process Analytical Technology，过程分析技术
CTD: Common Technical Document，通用技术文件
NMPA：National Medical Products Administration，国家药品监督管理局
ICH：The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，人用药品技术要求国际协调理事会
参考文献
[1]ICH官网https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf
[2] FDA官网 https://www.fda.gov/media/77391/download
[3] Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315-7.
[4] Yang Y, Lee EH, Yang Z. Hypoxia-Conditioned Mesenchymal Stem Cells in Tissue Regeneration Application. Tissue Eng Part B Rev. 2022 Oct;28(5):966-977
